Sodano presentó su dimisión, como es obligatorio, cuando cumplió 75 años de edad, pero Juan Pablo II le mantuvo en el cargo y Benedicto XVI, dos días después de ser elegido Papa, volvió a nombrarle 'número dos' del Vaticano. El cardenal italiano sucedió al prestigioso purpurado Agostino Casaroli, el promotor de la 'Ospolitik', la apertura de la Iglesia hacia el Este en la época de la 'guerra fría'.

Según sus biógrafos, en su familia aprendió el arte de la mediación -su padre fue diputado de la Democracia Cristiana, y su madre le dio otros cinco hermanos-, que le sirvió para ejercer en las nunciaturas de Ecuador, Uruguay y Chile. Fue nuncio en los años de la dictadura de Pinochet y sus críticos le recriminan su 'excesiva amistad' con el dictador, lo que le llevó a mostrarse contrario a su extradición a España.

Defensor de los derechos de los palestinos, criticó con dureza las amenazas que en su día hizo el líder israelí Ariel Sharon de acabar con la vida de Yaser Arafat. También se opuso a la guerra contra Irak y pidió a EE UU que «reflexionara no sólo sobre si se trata de una guerra justa o injusta, sino si es conveniente irritar a mil millones de islámicos».